Presidente Prudente fica no extremo oeste do Estado de São Paulo, a 550 km da capital, e é o principal centro urbano da região conhecida como Alta Sorocabana.

A história do município está intimamente ligada ao desenvolvimento ferroviário. Logo após sua fundação, em 1917, beneficiou-se com a expansão da Estrada de Ferro Sorocabana (atual Ferroban – Ferrovia Bandeirante) pela região. A ferrovia possibilitou o transporte mais rápido, seguro e barato da produção de café – principal atividade econômica local na época – para São Paulo e para Santos, quando se tratava de exportações. Atualmente, as linhas de carga transportam derivados de petróleo, como gasolina, e grãos, como trigo, soja e farelo de soja. Por ligação férrea, Presidente Prudente chega até Santa Cruz de La Sierra (Bolívia),passando por Bauru; até o Estado de Santa Catarina, por Iperó; e até o Estado do Paraná, atravessando Ourinhos.

O município situa-se num importante entroncamento viário, que compreende as rodovias Raposo Tavares SP-270, que liga a capital a Presidente Prudente e Presidente Epitácio ao Mato Grosso do Sul; Assis Chateaubriand SP-425, que liga Presidente Prudente a Santo Inácio, no Paraná, e a São José do Rio Preto divisa com Minas Gerais; e Julio Budisk SP-501, que liga Presidente Prudente à SP-294 Comandante João Ribeiro de Barros.

Presidente Prudente tem como principal atividade econômica a agropecuária, constituindo-se no principal pólo pecuarista de São Paulo, com 13% da área do Estado ocupada por pastagens. A região de Prudente, conhecida como "a Capital Nacional do Nelore Macho e do Cavalo Quarto-de-Milha", apresenta um rebanho estimado em mais de dois milhões de cabeças, com uma produção de leite superior a um milhão de litros, que a colocam como a 3ª bacia leiteira do Estado e uma das maiores do país. A região é a maior exportadora de carne bovina do país e Presidente Prudente, o maior exportador da região.

Encontra-se na área de influência da Hidrovia Tietê–Paraná - uma via rápida, segura e barata para escoamento de produtos para o Mercosul, que atrai indústrias interessadas em utilizar a intermodalidade rodo-hidroferroviária para obter custos competitivos. Está prevista a instalação de um "Porto Seco", estação aduaneira que vai fiscalizar os produtos brasileiros destinados a países vizinhos, facilitando a exportação e diminuindo as tarifas na fronteira.

O Aeroporto Estadual de Presidente Prudente possui pista pavimentada, que comporta aeronaves de médio porte e funciona 24 horas por dia, tendo, em 2000, registrado um movimento de quase 15 mil pousos e decolagens, com mais de 85 mil passageiros. A distância do Aeroporto Internacional de Viracopos, em Campinas, é de 558 km, e do Porto de Santos, 627 km. Também existe conexão com a capital por intermédio de rede de fibra óptica.